Introducción

En las mujeres, la enfermedad puede ser más variable, desde prácticamente asintomáticas hasta tan severamente afectadas como los hombres, dependiendo en parte del tipo de variante genética y del patrón de inactivación del cromosoma X. Factores epigenéticos pueden también contribuir a la variabilidad clínica observada en el sexo femenino^4,5. Para los pacientes masculinos, el dosaje de actividad de la enzima α-gal A es diagnóstico; sin embargo, es importante la confirmación genética para ayudar a establecer el fenotipo de la enfermedad. Mientras que, en las pacientes femeninas, es necesario el estudio del gen GLA, ya que la actividad enzimática puede estar dentro del rango de la normalidad². Estudios internacionales de cribados neonatales evidenciaron frecuencias de 1:22.570 hombres para el fenotipo “clásico”, y 1:1.390 hombres para el fenotipo de “inicio tardío”, ubicando a la EF como una de las patologías de depósito lisosomal más frecuentes^6,7.

Material y métodos

Resultados

Se cuantificó la actividad basal de la enzima α-Gal A en 8 de los 11 pacientes incluidos en el estudio, encontrándose valores por debajo del rango de referencia en solo 2 casos. El dosaje promedio basal de Lyso-Gb3 en la población total del estudio fue de 11,7 ± 19,4 nmol/L. Se evaluaron PBR basales en 7 de los 11 pacientes: 1 paciente presentó un puntaje de Fogo de 1, 4 pacientes tuvieron un puntaje de 2 y 2 pacientes un puntaje de 3.

En las Figuras 1 y 2 se muestra la PBR de la paciente 2, con un puntaje de Fogo de 3, evidenciándose vacuolización podocitaria y la presencia de cuerpos mieloides o cuerpos de zebra, característicos bajo microscopía óptica y electrónica.

El criterio más frecuente para el inicio del tratamiento fue la combinación de dolor neuropático con afectación renal (PBR alterada y/o albuminuria patológica), seguido del compromiso gastrointestinal. Las características generales de la población del estudio se presentan en la Tabla 2. A lo largo del seguimiento, se observó una mejoría clínica significativa en los síntomas relacionados con la EF, destacándose una reducción en la intensidad y frecuencia del dolor neuropático, así como una notable mejoría de las manifestaciones gastrointestinales. Asimismo, se evidenció una estabilización de la función renal, determinada por valores estables de la TFGe y la albuminuria, en esta cohorte de pacientes que lograron la normalización del biomarcador plasmático Lyso-Gb3. Todos ellos recibieron TRE con agalsidasa beta a una dosis de 1 mg/kg administrada cada dos semanas.

El tiempo promedio requerido para alcanzar la normalización del Lyso-Gb3 fue de 56,5 ± 37,5 meses, evidenciando una considerable variabilidad interindividual. Al analizar por grupos etarios, los pacientes pediátricos (n=6) presentaron un tiempo medio hasta la normalización de 42,2 meses, mientras que en los pacientes adultos (n=5) dicho promedio fue de 73,8 meses. Si bien no se observó una correlación estadísticamente significativa entre los niveles basales de Lyso-Gb3 y el tiempo hasta su normalización, se identificó una tendencia que sugiere que el inicio precoz de la TRE podría favorecer una normalización más rápida del biomarcador plasmático.

La Tabla 3 presenta el detalle de los tiempos individuales hasta la normalización, junto con las principales observaciones clínicas de cada paciente.

Discusión

La mayoría de los pacientes incluidos en este estudio presentaban edades pediátricas al momento de inicio de la TRE, con variantes patogénicas del gen GLA clasificadas como fenotipo "clásico". Una de las primeras publicaciones que evaluó el efecto de la TRE, con diferentes regímenes posológicos, sobre los niveles plasmáticos de Lyso-Gb3 y Gb3 evidenció que en varones con fenotipo “clásico” todas las dosis redujeron significativamente las concentraciones de Lyso-Gb3 en los primeros tres meses, manteniéndose posteriormente estables. Mientras que, en pacientes femeninas, cuyos niveles basales de Lyso-Gb3 eran más bajos, la TRE logró reducir o estabilizar dichos biomarcadores con todos los esquemas terapéuticos evaluados¹⁴. Adicionalmente, se ha demostrado que iniciar el tratamiento enzimático antes de los 25 años en hombres con enfermedad de Fabry “clásica” mejora significativamente la respuesta bioquímica, reduciendo más eficazmente los niveles del biomarcador Lyso-Gb3¹³.

En cuanto a la histopatología renal, la mayoría de los pacientes de la cohorte analizada contaba con una biopsia renal basal, la cual evidenció un rango variable de afectación, determinante para la indicación de inicio de terapia de reemplazo enzimático (TRE). El sistema de puntuación estandarizado desarrollado por Fogo y colaboradores permite evaluar tanto las lesiones específicas de la enfermedad (asociadas al depósito de lípidos) como las lesiones inespecíficas de progresión (fibrosis y esclerosis), revelando un amplio espectro de hallazgos histológicos incluso en fases clínicas tempranas de la nefropatía Fabry. Dicho sistema resulta útil para la evaluación longitudinal del pronóstico y la respuesta terapéutica en estos pacientes¹⁸. Actualmente, se recomienda la realización de biopsia renal con análisis por microscopía electrónica en todos los pacientes con enfermedad renal crónica y variantes del gen GLA de significado incierto, ya que constituye el único método diagnóstico confiable para confirmar o descartar la nefropatía de Fabry²¹.

Durante el seguimiento clínico se observó una mejora sustancial de los síntomas neuropáticos y gastrointestinales, así como una estabilización de la función renal, evaluada mediante la TFGe y los niveles de albuminuria. Estos hallazgos son consistentes con estudios previos que evidencian los beneficios de TRE cuando se inicia en fases tempranas de la enfermedad^13,14. Una publicación reciente concluyó que la agalsidasa beta, administrada en la dosis autorizada de 1 mg/kg, es significativamente más eficaz que la agalsidasa alfa para reducir los niveles plasmáticos de Lyso-Gb3 en pacientes con EF de tipo “clásico”, por lo que se recomienda como tratamiento de primera línea en varones con este fenotipo sin actividad enzimática residual²². Respecto al monitoreo de la respuesta terapéutica en la EF, el consenso europeo sobre metas de tratamiento establece como objetivo reducir los niveles plasmáticos de Lyso-Gb3 tanto como sea posible. En varones con fenotipo “clásico”, la ausencia de una disminución significativa de este biomarcador podría indicar la necesidad de intensificar la terapia y evaluar la presencia de anticuerpos contra la enzima recombinante²³.

En el presente estudio, el biomarcador plasmático Lyso-Gb3 mostró una tendencia consistente hacia la normalización en todos los pacientes bajo TRE. El tiempo promedio requerido para alcanzar esta normalización fue de aproximadamente 4,5 años. Se observó una marcada variabilidad interindividual, lo cual sugiere que múltiples factores, además del nivel basal del biomarcador, podrían influir en la respuesta terapéutica, incluyendo la edad de inicio, el genotipo, el sexo y el estado clínico inicial. A pesar de la ausencia de una correlación estadísticamente significativa entre las concentraciones iniciales de Lyso-Gb3 y el intervalo hasta su normalización, se evidenció una tendencia que sugiere una posible asociación entre el inicio precoz de la TRE y una reducción más acelerada del biomarcador plasmático. Esta observación, aunque no concluyente, respalda los lineamientos actuales que promueven el diagnóstico y tratamiento tempranos en pacientes con EF, especialmente en edad pediátrica, periodo crucial para intervenir antes de que se desarrolle daño orgánico irreversible.

Conclusión

Declaración

Financiación

Contribución de autoría

Conflictos de interés

Uso de inteligencia artificial