Introducción

La enfermedad de Fabry (EF), también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry, es un trastorno genético raro ligado al cromosoma X, causado por variantes en el gen GLA. Este gen codifica para la síntesis de la enzima α-galactosidasa A (α-GalA), cuya deficiencia o ausencia provoca la acumulación de globotriaosilceramida (Gb3), su metabolito deacilado globotriaosilesfingosina (Lyso-Gb3) y otros glicoesfingolípidos complejos en fluidos y diversas células (incluyendo células endoteliales, renales, cardíacas, nerviosas, etc.)^1,2.  La EF se puede clasificar en formas “clásicas” y “no clásicas” o de “inicio tardío”, también llamada variante del adulto. Los pacientes varones con las formas “clásicas” tienen una actividad enzimática indetectable o muy baja (<3% del valor normal), y los primeros síntomas se expresan durante la niñez, con dolores neuropáticos en manos y pies, compromiso gastrointestinal, angioqueratomas, etc. Llegada la adultez, se desarrollan complicaciones orgánicas mayores, incluyendo accidentes cerebrovasculares, miocardiopatía hipertrófica e insuficiencia renal.  Las formas de expresión fenotípica de “inicio tardío” están asociadas a mayor actividad enzimática residual (entre el 3 y el 30%), con manifestaciones a edades adultas limitadas a un solo órgano como corazón o riñón^2,3. En las mujeres la enfermedad puede ser más variable, desde prácticamente asintomáticas hasta tan severamente afectadas como los hombres, dependiendo en parte del tipo de variante genética, y del patrón de inactivación del cromosoma X. Factores epigenéticos pueden también contribuir a la variabilidad clínica observada en el sexo femenino^4,5. La nefropatía Fabry es una de las complicaciones más frecuentes e importantes por su morbimortalidad, lo cual hace que los nefrólogos sean un pilar de relevancia para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con EF. La caracterización de los distintos fenotipos, la posibilidad de medir biomarcadores y el reconocimiento de daño tisular a edades tempranas, han llevado a modificar el seguimiento y las intervenciones terapéuticas en esta enfermedad.  Estas recomendaciones son el resultado del trabajo del Grupo de Enfermedades Renales Raras y Hereditarias de la Sociedad Argentina de Nefrología, y son la expresión del conocimiento y experiencia de cada nefrólogo experto y tratante de pacientes con EF.

Epidemiología

La naturaleza inespecífica de los síntomas de la EF, su baja frecuencia y la posibilidad de diagnósticos iniciales erróneos dificultan su detección temprana, la cual pude llevar varios años, incluso décadas. Resultados internacionales de pesquisa neonatal muestran una frecuencia de 1 en 22.570 hombres con formas “clásicas” y de 1 en 1.390 hombres en formas de “inicio tardío”, lo que ubica a esta enfermedad como la patología de depósito lisosomal más frecuente⁶.  Una comunicación reciente informó una de las mayores prevalencias a nivel mundial en la provincia de Catamarca, Argentina. La misma fue de 1:3.671 para la población general en el año 2023 (1:8.079 para hombres y 1:2.412 para mujeres)⁷. En otro estudio, se investigó a 9.604 pacientes masculinos en diálisis, pertenecientes a 264 centros distribuidos en 20 de las 23 provincias argentinas. Se confirmó el diagnóstico de EF en 22 casos, determinando una tasa de prevalencia de 0,23% en pacientes masculinos en diálisis. Se observó fenotipo “clásico” en el 73% de los pacientes, mientras que el 27% restante se presentó como variantes de “inicio tardío”. Es de destacar que este fue el estudio más grande realizado en pacientes en diálisis de un mismo país a nivel mundial y el primer estudio realizado en Argentina⁸.  Una revisión sistemática y metaanálisis de estudios de cribado en pacientes con enfermedad renal crónica, que incluyó 55 estudios (84.062 pacientes), demostró una baja prevalencia en enfermos renales: 0,10% en diálisis, 0,28% en trasplantados y 0,17% en pacientes en prediálisis. De los casos detectados, el 37,8 % presentaba variantes no patogénicas, el 31,7 % correspondía al fenotipo “clásico”, el 15,5 % al de “inicio tardío” y el 14,7 % a variantes de significado incierto⁹. Aunque la prevalencia general de EF es baja en pacientes con afectación renal, el cribado, especialmente en pacientes que aún no han recibido terapia de reemplazo renal, es muy importante para proporcionar intervenciones tempranas y tratamientos oportunos.

Aspectos genéticos

El gen GLA se encuentra en el brazo largo del cromosoma X (Xq22.1), y está compuesto por 7 exones que codifican para la enzima α-GalA. Se han identificado más de 1.000 variantes diferentes en el gen GLA¹⁰. El análisis de la secuencia del gen GLA permite identificar la presencia de diferentes tipos de variantes: duplicaciones, inserciones, deleciones, cambios en el marco de lectura (frameshift) y mutaciones sin sentido (nonsense), entre otras. Todas las anteriores producirán una enzima truncada y no funcional, lo que resultará en una actividad enzimática muy disminuida o nula, asociada al fenotipo “clásico”. En cambio, algunas variantes con cambio de sentido (missense) pueden derivar en la producción de una enzima con actividad funcional residual, lo que explica la presencia de los fenotipos de “inicio tardío”. Al mismo tiempo, se han descrito variantes con cambio de sentido que resultan en actividad enzimática nula, asociándose al fenotipo “clásico”^2,11,12. Dado que el gen GLA se encuentra en el cromosoma X, la EF se hereda de manera ligada al X. Esto significa que los hombres (XY), que tienen un solo cromosoma X, son generalmente más severamente afectados dado que no tienen una segunda copia del gen GLA que pueda compensar la variante. Las mujeres (XX), por otro lado, son típicamente heterocigotas para las variantes en el gen GLA, lo que resulta en un espectro clínico más variable. En ellas, uno de los dos cromosomas X en cada célula es inactivado al azar, en un proceso llamado inactivación del X o lionización. Esto puede resultar en una variabilidad en la expresión clínica, si el cromosoma X con la variante en el gen GLA es predominantemente el inactivado, la mujer puede presentar escasos o ningún síntoma. Sin embargo, si el cromosoma X con el gen funcional está inactivado en la mayoría de las células, la mujer puede experimentar síntomas graves comparables a los de los hombres afectados. Mecanismos de regulación epigenéticos podrían contribuir en la heterogeneidad clínica observada entre las pacientes femeninas con EF. La forma homocigota en las mujeres, o sea, que presenten el defecto en ambos cromosomas X, es sumamente infrecuente^2,4,5,13. Hoy en día, aunque controvertido, es posible analizar el patrón de inactivación del cromosoma X, lo que brindaría información y pronóstico para cada paciente heterocigota. Una limitante de este estudio es que el patrón de inactivación puede diferir en los distintos tejidos de una misma paciente, dificultando su interpretación^4,13. La mayoría de las variantes patogénicas del gen GLA son privadas, lo que significa que afecta a una única o a pocas familias, dentro de las cuales se describe una amplia variabilidad fenotípica, lo que dificulta los estudios de correlación genotipo-fenotipo. Solo algunas pocas variantes, como por ejemplo la p.N215S, muestran un correlato definido con manifestaciones primariamente cardíacas. Existen variantes en el gen GLA que se consideran a priori variantes de significado incierto por tratarse de variantes de tipo “novel” o para las cuales no hay suficiente evidencia científica para clasificarlas como patogénicas o benignas. La interpretación de estas variantes requiere una evaluación exhaustiva para determinar su patogenicidad, que considere el impacto funcional, la evidencia clínica, la historia familiar, los datos poblacionales, así como los niveles de actividad enzimática, el biomarcador Lyso-Gb3 y los hallazgos anatomopatológicos^2,14,15. Es esencial que los médicos tratantes sean capaces de distinguir estas variantes de aquellas asociadas a la EF, para tomar decisiones clínicas adecuadas. Consideraciones para el asesoramiento genético El asesoramiento genético es una parte esencial del manejo de la EF, dado su patrón de herencia. Al ser una enfermedad ligada al X, es conocido que los varones afectados transmiten la enfermedad al 100% de sus hijas mujeres y no la transmitirán a sus hijos varones. Por otro lado, las mujeres afectadas, tienen 50% de probabilidades de transmitir la enfermedad a su descendencia, tanto a varones como a mujeres, en cada uno de sus embarazos. Es importante informar a los pacientes y sus familias sobre la posibilidad de transmisión de la enfermedad a sus hijos, y discutir las opciones de diagnóstico prenatal o preimplantacional.

Fisiopatología de la afectación renal

El daño renal en la EF se atribuye clásicamente a los depósitos de Gb3 en células renales, siendo los podocitos el principal blanco del proceso patológico, donde se establecen alteraciones estructurales y funcionales de forma temprana y severa. En la patogénesis y progresión de la nefropatía por EF hay una secuencia de eventos moleculares como proteólisis, desregulación de las vías de señalización, alteraciones en el diafragma de filtración y/o citoesqueleto del podocito, y reducción de la adhesión focal. Además de los cambios moleculares, hay cambios morfológicos como depósitos lisosomales de Gb3 en podocitos, borramiento de procesos podocitarios, hipertrofia podocitaria, desprendimiento podocitario y apoptosis. Esto configura una podocitopatía metabólica hereditaria típica, cuyas manifestaciones clínicas son proteinuria e insuficiencia renal progresiva. Aunque los resultados clínicos tardíos y los cambios morfológicos están bien establecidos, los mecanismos moleculares que desencadenan y aceleran el daño podocitario aún no han sido completamente dilucidados¹⁶. Un estudio argentino analizó 15 biopsias renales de pacientes con EF para investigar los mecanismos de fibrosis. Los resultados mostraron expresión de TGF-β1 (citocina profibrótica) principalmente en células tubulares, apoptosis en células tubulares y mesangiales, y presencia de miofibroblastos (células profibróticas) en el intersticio peritubular y glomérulos. Estos hallazgos sugieren que el TGF-β1 producido por células tubulares induce la transdiferenciación de células renales en miofibroblastos, contribuyendo a la fibrosis renal en la nefropatía Fabry¹⁷. Una revisión reciente propone que la tubulopatía en la EF y sus efectos funcionales constituyen los primeros signos patológicos y factores contribuyentes al desarrollo de la nefropatía¹⁸. Un estudio local evaluó biomarcadores urinarios en pacientes con EF sin albuminuria patológica para analizar el daño podocitario y la fibrosis renal mediada por TGF-β. Los hallazgos demostraron una expresión urinaria reducida de mRNA-TGF-β en comparación con sujetos sanos, y se encontró una asociación entre la excreción urinaria reducida de microRNA antifibróticos (miR-29 y miR-200) y las proteínas del citoesqueleto de los podocitos (CD2AP, α-actinina-4 y podocina)¹⁹. La evidencia actual sugiere que la fibrosis renal es el resultado final de una agresión multifactorial, que involucra la activación de diversas vías de inflamación, apoptosis, proliferación celular y estrés oxidativo. Sin embargo, los mecanismos exactos no están totalmente dilucidados, lo que resalta la necesidad de seguir investigando en este campo. Una comprensión más profunda de estos mecanismos podría permitir el desarrollo de estrategias terapéuticas que no solo corrijan el defecto enzimático primario, sino que también prevengan o reviertan el proceso fibrótico renal en pacientes con EF.

Manifestaciones clínicas

Forma “clásica” de la EF En la EF “clásica”, los primeros síntomas, que incluyen dolor neuropático crónico (acroparestesias) y crisis episódicas de dolor intenso (crisis Fabry), suelen aparecer durante la infancia. Otros síntomas y signos frecuentes son la hipohidrosis, la presencia de angioqueratomas, los trastornos gastrointestinales (distención postprandial, diarreas, dolor abdominal, etc.) y una opacidad corneal asintomática característica (córnea verticilada). El compromiso renal puede manifestarse desde edades tempranas, incluyendo albuminuria y glomeruloesclerosis. Las complicaciones orgánicas suelen presentarse en adultos jóvenes e incluyen la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) a insuficiencia renal, así como hipertrofia ventricular izquierda (HVI) asociada con fibrosis miocárdica y arritmias. Además, pueden aparecer pérdida auditiva, accidentes isquémicos transitorios (AIT), accidentes cerebrovasculares (ACV) y, como consecuencia final, muerte prematura. Otras manifestaciones como compromiso respiratorio y osteoporosis han sido reportadas previamente^2,20. En la Tabla 1 se observan las manifestaciones clínicas de la EF en su forma “clásica”, su fisiopatología y la década de inicio. Manifestaciones renales en la forma “clásica” Durante la infancia y la adolescencia, en el sedimento urinario se pueden observar proteínas, cilindros, glóbulos rojos y glóbulos lipídicos birrefringentes (cuerpos cruz de Malta). Con el avance de la edad, se produce proteinuria, isostenuria y un deterioro gradual de la reabsorción, secreción y excreción tubular. Ocasionalmente, se desarrolla poliuria y un síndrome similar a la diabetes insípida resistente a la vasopresina. El deterioro gradual de la función renal y el desarrollo de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) ocurren entre la tercera y la quinta década de vida en aproximadamente el 50% de los varones con EF “clásica”, aumentando a casi el 90% en la sexta década^2,20,21,22. En la Tabla 2 se mencionan las principales manifestaciones de la nefropatía Fabry en pacientes masculinos con el fenotipo “clásico”. Forma de “inicio tardío” de la EF La EF de “inicio tardío” o “no clásica” se caracteriza por el compromiso predominantemente cardíaco (variante cardíaca) o renal (variante renal), con ausencia de las manifestaciones tempranas descriptas en la infancia³. Suelen presentarse más tarde en la vida (entre la tercera y la séptima década). Tienen actividad residual de α-GalA entre el 3 y el 30% de la media normal, y pueden no presentar inclusiones de Gb3 en las células endoteliales capilares ni angioqueratomas. Los pacientes con la variante cardíaca generalmente son asintomáticos durante gran parte de sus vidas, y desarrollan HVI, miocardiopatía hipertrófica (MCPH), anomalías de la conducción y arritmias. Además, los pacientes con la variante cardíaca pueden presentar proteinuria leve a moderada en el contexto de una función renal normal. En la variante renal, el compromiso está limitado al riñón, pero es posible que algunos pacientes puedan desarrollar posteriormente otras complicaciones de la enfermedad, como afectación cardíaca, a una edad más avanzada. Esta variante puede estar infradiagnosticada en pacientes con IRCT, por lo que es fundamental investigar las causas subyacentes de la insuficiencia renal, incluida la EF, en pacientes sin diagnóstico previo^2,20,22. En la sección dedicada a los aspectos genéticos, se abordó específicamente la situación particular de las mujeres afectadas por la EF.

Metodología diagnóstica

Dada la variabilidad de sus manifestaciones clínicas, su baja frecuencia y, por ende, el limitado conocimiento médico sobre la enfermedad, el diagnóstico de la enfermedad EF puede retrasarse varios años, incluso décadas. El diagnóstico requiere una combinación de criterios, que incluyen la evaluación clínica (historia familiar y sintomatología), pruebas bioquímicas (medición de α-GalA y Lyso-Gb3), secuenciación del gen GLA, y en algunas ocasiones biopsia de tejido (piel, riñón, corazón). La actividad enzimática de α-GalA puede medirse en gotas de sangre en papel de filtro, leucocitos y plasma, siendo los dos primeros los tipos de muestras más utilizados¹. Aunque la medición de la actividad enzimática en leucocitos se considera el “gold standard” para el diagnóstico en varones, la presencia de variantes benignas que reducen la actividad enzimática in vitro puede llevar a una interpretación errónea, lo que resulta en falsos positivos. Otra limitación de esta prueba es que hasta el 40 % de las mujeres pueden presentar valores enzimáticos dentro del rango normal, debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X^4,5. Por esta razón, la detección de una variante genética patogénica en el gen GLA es fundamental para diagnosticar la enfermedad en mujeres y confirmar el diagnóstico en hombres, evitando confusiones con variantes benignas. Además, identificar la variante específica proporciona información valiosa sobre el fenotipo del paciente, y permite rastrear la variante genética en familiares en riesgo. Si una variante no ha sido previamente reportada en bases de datos o se clasifica como de significado incierto, el diagnóstico de la EF puede confirmarse mediante la combinación de síntomas característicos (como dolor neuropático, córnea verticilada y angioqueratomas), una reducción en la actividad enzimática y niveles elevados del biomarcador Lyso-Gb3¹⁵. En la actualidad, los cribados en grupos de alto riesgo, como pacientes en diálisis, con MCPH o con antecedentes de accidentes cerebrovasculares en jóvenes, están permitiendo identificar variantes genéticas de significado incierto. Estas variantes generan incertidumbre diagnóstica debido a la ausencia de síntomas típicos, lo que dificulta distinguir entre variantes benignas y aquellas asociadas a las formas de “inicio tardío”²³. La medición de Lyso-Gb3 en plasma es una herramienta útil para confirmar el diagnóstico de la EF. En varones, los niveles elevados de este biomarcador están presentes tanto en el fenotipo “clásico” como en el fenotipo de “inicio tardío”, mientras que valores normales descartan la enfermedad. En mujeres con fenotipo “clásico”, el biomarcador Lyso-Gb3 también se encuentra elevado, aunque en menor medida que en los hombres. Sin embargo, la principal limitación de esta prueba es que algunas mujeres con fenotipo de “inicio tardío” pueden presentar niveles dentro del rango de la normalidad^24,25. En situaciones específicas, como la presencia de una variante de significado incierto o cuando las técnicas de secuenciación disponibles no logren identificar la variante genética responsable de la deficiencia enzimática, una biopsia endomiocárdica o renal pueden ser clave para confirmar el diagnóstico. La detección de depósitos intralisosomales de sustrato en los tejidos analizados constituye una prueba útil para la enfermedad, aunque no es 100 % específica, ya que hay otras patologías o fármacos que pueden presentarlos¹⁵. El diagnóstico prenatal puede realizarse en mujeres mediante el análisis de vellosidades coriónicas, obtenidas a partir de la semana 11 de gestación, o mediante el cultivo de células del líquido amniótico, obtenido desde la semana 16 de embarazo. Todo estudio prenatal debe confirmarse después del parto en el recién nacido. Además, en familias con una variante del gen GLA conocida, pueden realizarse estudios genéticos preimplantacionales, los cuales están disponibles en centros de reproducción asistida.

Tratamiento

El abordaje terapéutico de la EF se clasifica en i) tratamiento específico, que incluye la terapia de reemplazo enzimático (TRE) y las chaperonas farmacológicas, y en ii) tratamiento sintomático de soporte. El objetivo del tratamiento específico es prevenir el desarrollo de daño orgánico irreversible y, cuando se administra en fases tempranas, puede revertir ciertos procesos fisiopatológicos que llevan a la muerte celular. El tratamiento debe ser supervisado por un equipo multidisciplinario de especialistas en la enfermedad, que incluya, entre otros, a pediatras (si se trata de niños), médicos clínicos, neurólogos, cardiólogos, nefrólogos, oftalmólogos, dermatólogos, otorrinolaringólogos y genetistas. Terapia de reemplazo enzimático En Argentina se encuentran disponibles dos formulaciones de TRE para la EF: agalsidasa alfa en dosis de 0,2 mg/kg cada 14 días, y agalsidasa beta en dosis de 1 mg/kg cada 14 días. Ambas terapias fueron aprobadas en 2001 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA); sólo agalsidasa beta fue aprobada por la FDA para su uso en los Estados Unidos. Ambas terapias recombinantes humanas son de administración endovenosa, y han demostrado seguridad y eficacia en diferentes estudios clínicos en pacientes con EF²². Los pacientes masculinos con EF “clásica” y ausencia de α-GalA endógena tienen riesgo de desarrollar anticuerpos antidroga neutralizantes, lo que puede reducir la eficacia de la TRE. Actualmente, no existe consenso sobre la utilidad de su dosaje ni sobre protocolos de inmunosupresión para estos pacientes^26,27. Terapia con chaperonas Desde 2019, en nuestro país, disponemos de una chaperona farmacológica como terapia oral para la EF, denominada migalastat. Esta molécula es un iminoazúcar que estabiliza formas “amenables” o respondedoras de la enzima α-GalA, facilitando su llegada al lisosoma para ejercer su acción degradativa. Se administra en dosis de 123 mg por vía oral en días alternos a pacientes mayores de 12 años, con la recomendación de evitar la ingesta de alimentos al menos 2 horas antes y 2 horas después de la toma. Migalastat se excreta principalmente a nivel renal y no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que no se recomienda su uso en aquellos con una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73 m² o con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que requieran terapia sustitutiva con hemodiálisis o diálisis peritoneal. La amenabilidad es determinada por un ensayo “in vitro” con células embrionarias renales humanas, validado por buenas prácticas de laboratorio, donde se consideran variantes respondedoras a aquellas que tienen un aumento relativo ≥ 1,2 veces y un aumento absoluto ≥ 3,0 % en la actividad de la enzima α-GalA^28,29. La eficacia de la chaperona farmacológica migalastat fue evaluada en dos estudios pivotales multicéntricos de fase III, FACETS³⁰ y ATTRACT³¹, así como en estudios posteriores de extensión abierta. Estos estudios demostraron una reducción del índice de masa ventricular izquierda (iMVI), además de la estabilización de la función renal y del biomarcador Lyso-Gb3, entre otros efectos. Migalastat es una alternativa válida para el tratamiento de la EF en pacientes “amenables”, mayores de 12 años y con una TFG > 30 ml/min/1,73 m². Dado que la amenabilidad se evalúa en estudios “in vitro” y no siempre corresponden necesariamente con la amenabilidad “in vivo”, se sugiere verificar la respuesta clínica del paciente mediante un seguimiento regular, que incluya estudios de rutina y pruebas bioquímicas, como la medición del biomarcador Lyso-Gb3. Criterios para inicio de tratamiento El inicio del tratamiento requiere, ante todo, la confirmación diagnóstica. En pacientes pediátricos, los criterios para iniciar el tratamiento deben basarse en una correcta distinción del fenotipo, ya que, hasta la fecha, no hay evidencia que respalde el tratamiento en niños con EF de “inicio tardío”. En 2016, las guías de manejo y tratamiento para pacientes pediátricos en EE. UU. recomendaron considerar el tratamiento en todos los pacientes con síntomas relacionados con la EF, independientemente de la edad o el sexo. En pacientes pediátricos varones asintomáticos, se sugiere iniciar la TRE alrededor de los 8-10 años en aquellos con formas “clásicas”³². Recientemente, una recomendación de consenso en Francia reforzó que la TRE debería considerarse para niños y niñas sintomáticos. Además, sugirió que los niños asintomáticos podrían beneficiarse de un inicio más temprano del tratamiento basado en los siguientes criterios: a) presencia de una variante patogénica “clásica”, b) antecedentes familiares de EF grave en varones, c) actividad indetectable de α-GalA y d) niveles plasmáticos de Lyso-Gb3 > 20 nmol/L³³. Ver Tabla 3 (recomendaciones para el inicio de terapia en pacientes pediátricos). En adultos varones con un fenotipo “clásico” se debe considerar el inicio de tratamiento para cualquier edad de presentación. Las mujeres con EF “clásica” pueden clasificarse en dos grupos: sintomáticas y asintomáticas. Las pacientes sintomáticas deben iniciar el tratamiento en presencia de dolor neuropático, compromiso gastrointestinal, proteinuria/albuminuria, manifestaciones cardíacas, accidentes cerebrovasculares, etc. En mujeres asintomáticas, se debe considerar el tratamiento si hay evidencia de laboratorio, histológica o por imágenes de daño orgánico. Finalmente, para mujeres y hombres adultos con un fenotipo de “inicio tardío”, se debe considerar el tratamiento ante la aparición de signos o síntomas y/o hasta que se demuestre evidencia de laboratorio, histológica o por imágenes de compromiso orgánico^2,34,35. En la Tabla 4 se observan las recomendaciones para el inicio de terapia en pacientes adultos. Criterios para suspender o no iniciar el tratamiento Estos criterios deben aplicarse a pacientes, tanto masculinos como femeninos, con EF, sin distinción entre fenotipos³⁴. Criterios para suspender el tratamiento: Criterios para no iniciar el tratamiento: Tratamiento de soporte coadyuvante Además del tratamiento específico, se recomienda un tratamiento coadyuvante para mejorar la calidad de vida, optimizar la función y reducir las complicaciones de la EF. Lo ideal es que este enfoque implique una atención multidisciplinaria por parte de especialistas en las áreas pertinentes². A continuación, se describen los tratamientos coadyuvantes por órgano o sistema implicado en la EF: 1. Renal: 2. Cardíaco: 3. Cerebrovascular: 4. Sistema nervioso periférico: 5. Gastrointestinal: 6. Respiratorio: 7. Oftalmológico/auditivo/dermatológico: Nuevas y futuras terapias para la EF PRX-102 (pegunigalsidasa alfa) es una versión estabilizada de la enzima α-GalA recombinante, expresada en cultivo de células vegetales y químicamente modificada. Su administración es endovenosa, en dosis de 1 mg/kg cada 14 días. Se trata de un nuevo tratamiento enzimático PEGilado, de vida media prolongada, recientemente aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento de la EF, aunque aún no está disponible en Argentina³⁶. Los inhibidores de la glucosilceramida sintetasa, como venglustat y lucerastat, bloquean la enzima que cataliza el primer paso de la biosíntesis de glicoesfingolípidos, reduciendo así la formación de metabolitos como el Gb3. Ambos fármacos, reductores de sustrato y de administración oral, se encuentran actualmente bajo distintos estudios de investigación, con algunos resultados alentadores³⁷. La terapia génica utiliza la transferencia de genes a nivel celular en el paciente para tratar o curar este tipo de patologías. Hasta la fecha, hay varios estudios en distintas fases de investigación. Es importante destacar que, en los últimos años, algunos estudios se han discontinuado por diversas razones. Si bien la terapia génica es una alternativa terapéutica prometedora, aún queda camino por recorrer en la EF^22,37. Al momento de la redacción de estas guías, un biosimilar de agalsidasa beta se encontraba en fases avanzadas de investigación clínica en nuestro país.

Monitoreo de la enfermedad

La nefropatía es una de las complicaciones mayores en la EF, y el médico especialista en nefrología cumple un rol central en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento^38,39. La presente sección está dedicada al seguimiento de la nefropatía por EF, con especial interés en biomarcadores de utilidad en la práctica clínica diaria. Esta guía representa una contribución de un comité de nefrólogos expertos; por lo tanto, el seguimiento del daño en órganos distintos al renal escapa a los propósitos del presente trabajo. El National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group define un biomarcador como: “una característica, que se mide y evalúa objetivamente, como un indicador de procesos biológicos fisiológicos, procesos patológicos o respuesta a una intervención terapéutica”⁴⁰. Los requisitos ideales de un biomarcador dependen del proceso y de sus características, que se intentan objetivar. En este caso, el proceso que se busca objetivar es la “nefropatía por EF”, y su característica principal es la “evolución”. La presentación clínica, la evolución, los aspectos fisiopatológicos y el tratamiento de la nefropatía por EF han sido abordados en otras secciones de la presente guía. En este apartado, nos referiremos a los biomarcadores para el seguimiento del daño renal en pacientes con EF. En el monitoreo del daño renal debido a la EF, los biomarcadores de utilidad en la práctica clínica han sido definidos y son ampliamente conocidos^41,42.

Poblaciones especiales

Embarazo y lactancia Tanto agalsidasa alfa como beta pertenecen a la categoría B de riesgo para medicamentos de la FDA, indicando que las investigaciones reproductivas en modelos animales no han demostrado daños fetales, aunque faltan estudios controlados en gestantes humanas.  Los reportes disponibles en publicaciones científicas sobre la administración de ambos fármacos no señalan consecuencias negativas o dañinas para el feto, sugiriendo la posibilidad de su administración durante la gestación²⁰. El embarazo agrava la EF en mujeres sintomáticas y desencadena síntomas en un tercio de las previamente asintomáticas. Los reportes clínicos de doce pacientes embarazadas tratadas con TRE no revelaron efectos adversos para el desarrollo fetal ni complicaciones asociadas durante el período gestacional. Los niveles elevados de Lyso- Gb3 pueden implicar el depósito de sustrato en la placenta, dañando sus vasos y aumentando así el riesgo de preeclampsia⁵⁶. Aún no se ha determinado si la agalsidasa pasa a la leche materna, razón por la cual todavía no existen indicaciones definitivas sobre la posibilidad de amamantar durante el tratamiento²⁰. En cuanto a la terapia con chaperonas farmacológicas, no se cuenta con suficientes datos para evaluar el riesgo sobre defectos congénitos, aborto espontáneo o resultados adversos fetales o maternos, y al existir la posibilidad de paso a la leche materna se recomienda evitarlas en ambas situaciones⁵⁷. Pacientes en diálisis o trasplantados renales Para los pacientes que requieren terapia de reemplazo renal con hemodiálisis, se aconseja administrar las infusiones de TRE durante las sesiones dialíticas (reduciendo tiempos y costos), ya que el tamaño molecular de la agalsidasa impide su eliminación por filtración²⁰. Migalastat no está indicado en pacientes con una TFGe < 30 ml/min/1,73 m² o con IRCT que requieran terapia sustitutiva con hemodiálisis o diálisis peritoneal. Los pacientes trasplantados renales, si la TFGe es > 30 ml/min/1,73 m², pueden recibir tratamiento con chaperonas orales. Es importante destacar que la EF no recurre en el aloinjerto, aunque algunos receptores de trasplante pueden manifestar depósitos de Gb3 dentro de las células endoteliales vasculares sin comprometer su función^28,29,57. Por otro lado, se sugiere que los pacientes trasplantados continúen con el tratamiento específico para la EF, debido a los compromisos orgánicos extrarrenales. Poblaciones de alto riesgo Las poblaciones de riesgo en las que se realizan cribados para la EF incluyen a los pacientes en diálisis o trasplantados, aquellos con MCPH y quienes han sufrido ACV en la juventud. A pesar de la baja prevalencia de la EF, el cribado en las poblaciones de alto riesgo sigue siendo un enfoque valioso y eficaz para identificar nuevos casos. Con base en nuestra experiencia en el cribado en diálisis, que incluye a pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal, recomendamos realizar pruebas de DBS (gota de sangre seca en papel de filtro) en pacientes mayores de 30 años.  Para los hombres, se recomienda el análisis de la actividad enzimática, mientras que, en el caso de las mujeres, se prefiere una estrategia bioquímica dual que mida α-GalA y Lyso-Gb3. Esta estrategia ha mejorado significativamente la precisión diagnóstica de la EF en mujeres en comparación con la prueba de actividad enzimática sola. Asimismo, sugerimos que los esfuerzos de cribado prioricen la detección de la afectación renal en etapas tempranas, en lugar de centrarse únicamente en pacientes sometidos a terapia de reemplazo renal o trasplante. Los nefrólogos deben considerar la EF como una posible causa de ERC, enfocándose en la detección temprana de la nefropatía, ya que el tratamiento es más eficaz en sus etapas iniciales. 

Manejo práctico de las infusiones

La premedicación para la TRE tiene como objetivo prevenir o minimizar las reacciones asociadas a la infusión y mejorar la tolerancia al tratamiento. Se sugiere administrar 30 a 60 minutos pre-infusión: - Paracetamol 1.000 mg vía oral. - Loratadina 10 mg vía oral u otro antihistamínico similar. Realizar control de signos vitales antes de iniciar la infusión, en forma horaria y luego de la misma (incluyendo presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal). Evaluar con el transcurso de las infusiones la posibilidad de reducir gradualmente la premedicación en pacientes con buena tolerancia. Manejo de reacciones de hipersensibilidad A. Reacciones leves: definidas como la presencia de sensación de calor, urticaria menor o localizada (< 5% de superficie corporal), hormigueos periféricos y prurito cutáneo. Conducta sugerida: B. Reacciones moderadas: definidas como la presencia de disnea leve, urticaria generalizada, náuseas/vómitos, taquicardia, prurito generalizado, ansiedad, enrojecimiento y angioedema. Conducta sugerida: C. Reacciones severas: definidas como la presencia de disnea severa, obstrucción de vía aérea, arritmias cardíacas, hipotensión y colapso cardiovascular. Conducta sugerida: Infusiones domiciliarias Para ser elegible para ingresar a un programa de infusión domiciliaria, se sugiere que cada paciente cumpla con los siguientes criterios: Recomendaciones para infusiones domiciliarias en pacientes con EF:

Referencias

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